Cell：揭示阿尔茨海默得病新机制：大脑“清洁工”能量不足，无法清除蛋白斑

阿尔茨海默病（AD）的断定至今已过去了一个多世纪，但仍然是一个不可能会预防，治疗或绝症的癌症。基因及环境被认为是激起该病的关键性状况。其里，髓系细胞核2里表达触发受体（triggering receptor expressed on myeloid cells 2 ，TREM2）就是一个与阿茨海默病密切相关的基因。据悉，杜克大学医学院的一项新研究工作声称，TREM2的替代性等位基因可能会引致脑系统里的免疫细胞核——小里空细胞核热能外债。当这些细胞核在热能挪用情况下临时工时，它们不可能会有效地清除复合物网纹的积累，因而不可能会管控脑元不受复合物网纹的受损。β-淀粉样复合物是一种很薄张力复合物，它是脑元在行使也就是问道系统时造成的一种副产物。如果这些复合物质未能被促使清除，聚集形成网纹块，它就可能会受损附近的脑元。β-淀粉样复合物网纹块是阿尔茨海默病的主要生化特征之一。该研究工作的资深所作Marco Colonna任教问道，“每个人都有一些复合物网纹，但这些小里空细胞核的大型活动能负面影响网纹块对脑元的受损程度。”如果小胶细胞核系统障碍，脑系统就可能会加速脑退化的步骤。如果这些细胞核系统来得有力，脑系统就可以延时这个步骤。”这项研究工作结果声称，如果能让小里空细胞核保持热能非常丰富，那么我们就都能降低脑受损，预先阻挡老年痴呆症病人经历认知萎缩。这项研究工作发表在8翌年10日的Cell期刊上。页面缺少：Cell热能挪用的小里空细胞核自噬被转录小里空细胞核是脑系统里的清洁工，它们释放出来并摧毁丧命的细胞核，微生物和原子破洞。Colonna和他的室友之前的研究工作已经声称，也就是问道的小里空细胞核都能重重包围复合物网纹，牵制受损区域。然而，缺失TREM2的人体内的小里空细胞核不可能会进行时这些系统，它们可能会无故复合物网纹来得广泛地扩散并受损脑元。为了推定为何载运某种TREM2等位基因的小里空细胞核不可能会进行时自己的职责，Colonna、研究工作研究工作职员Tyler Ulland和博士生Wilbur Song及室友们实现了所致造成淀粉样网纹和敲除TREM2的人体内。当研究工作职员在夙微镜下推论小里空细胞核时，他们断定这些细胞核内造成了大量的自噬鞘出水（autophagic vesicles），这些自噬异常热衷的小里空细胞核将要消化自身的复合物质。结合新陈代谢组学和RNA分子生物学，研究工作职员断定这种异常自噬与mTOR信号途径缺点有关，而mTOR信号途径能负面影响ATP准确度和乙酰种系统，这意味着小里空细胞核的热能储备再一用尽。接下来，研究工作职员推论了载运了替代性TREM2等位基因的老年痴呆症病人讯问的小里空细胞核。这些细胞核的自噬系统同样被过多转录。在AD模型人体内（5XFAD）里，缺失TREM2可能会使自噬异常热衷。页面缺少：Cell为小里空细胞核供能，恢复原其释放出来系统研究工作职员表明，如果TREM2缺失引致了热能短缺，那么为小里空细胞核提供额外的热能或许能可能会恢复原它们的临时工能力也。研究工作职员用一种热能丰富的氟化物——Cyclocreatine处置人体内小里空细胞核，果然断定这些小里空细胞核重新重重包围了淀粉样复合物网纹块。为了验证这种氟化物是否能降低解剖脑系统的受损，研究工作职员给敲除TREM2的人体内喂养了6个翌年的Cyclocreatine或安慰剂。结果断定，在喂养Cyclocreatine的人体内的脑系统里，小里空细胞核重重包围复合物网纹，脑元受损夙着降低。Ulland问道：“如果你必要小里空细胞核的新陈代谢能力也，你可以降低很多受损。这声称，小里空细胞核能够状态良好才能处置这些对脑元的打击。”热能必要（+cyclocr）可以管控Trem敲除的AD模型人体内的脑元。（蓝色：淀粉样复合物网纹。红色：小里空细胞核）页面缺少：Cell寻找带有类似Cyclocreatine系统的物质Cyclocreatine和它的萘肌酸（creatine）被作为必要剂药品出售来增肌。然而，这些氟化物与心脏病、肾脏癌症和新陈代谢问题有关。研究工作职员已经开始评估其他都能赞成热能新陈代谢，同时又没有Cyclocreatine副作用的氟化物。Colonna问道：“我们强烈反对去商店为你的父母或祖父母买到Cyclocreatine。用药Cyclocreatine，特别是长期用药，可能会有十分严重的可能会。”TREM2是小里空细胞核上的一种很薄受体，它的等位基因增加了患老年痴呆症的可能会，这声称系统齐全的小里空细胞核在脑系统抵御癌症的能力也里起着关键性作用。Colonna问道：“我们将要正试图推定能否让小里空细胞核过十分热衷从而使它们的系统比也就是问道情况下来得有力。如果根本不可能会恢复原也就是问道系统，那么小里空细胞核治疗只可能会对那些小里空细胞核存在缺点的人适合于。但是如果能使小里空细胞核过多热衷，这种替代疗法或许对每个人都适合于。这是一种有趣的可能性。”重构中有;Tyler K. Ulland, Wilbur M. Song, Stanley Ching-Cheng Huang, et al. TREM2 Maintains Microglial Metabolic Fitness in Alzheimer’s Disease. Cell. 10 August 2017.